Основные герои Неро (Nero) — основной протагонист четвёртой игры и один из главных героев.Поскольку имена главных героев Данте и Вергилий являются отсылками к знаменитым личностям, игроки считали что его имя является отсылкой к тирану Нерону, однако это было опровергнуто разработчиками.
Неро носит синий плащ, красную кофту с капюшоном, темно-синие штаны и высокие черные ботинки на ремнях. Как и у главного героя предыдущих частей, у него белые волосы. Неро входит в число Святых Рыцарей, но свой стандартный меч он усовершенствовал и назвал его Красная Королева (Red Queen). Кроме этого, он пользуется револьвером Синяя Роза (Blue Rose).
О прошлом Неро мало известно. Он был усыновлен Рыцарями Ордена Меча и принят в семью Главнокомандующего Кредо и его сестры Кирие. Позже и сам вступил в Орден. Недавно Фортуна подверглась атаке демонов, пришедших из леса Митис. Неро, защищая Кирие, получил ранение в руку, а его меч, Красная Королева, была повреждена и отправлена на ремонт.
Данте (Dante) — главный герой всех предыдущих частей серии. Сын Темного Рыцаря Спарды и известный (в определённых кругах) охотник на демонов, он уже неоднократно спасал мир. Вслед за отцом, Данте носит титул Легендарного Тёмного Рыцаря, получив его после победы над императором демонов Мундусом (события DMC 1). Недавно получил "заказ" на Орден Меча.
Неизменный себе, Данте носит свой красный плащ, темные штаны и кожанные сапоги. Изначально вооружённый своим любимыми двумя пистолетами, Чёрным и Белым (Ebony & Ivory) и адским мечом Мятежником (Rebellion), а также дробовиком Койотом-А (Coyote-A), позже он сможет использовать и другое найденное оружие.
Леди (Lady) впервые появилась в игре Devil May Cry 3: Dante's Awakening в роли второстепенного персонажа. Её настоящее имя Мэри (Mary). Согласно мифологии игры, она ведет свой род от женщины-жрицы, чью кровь использовал Темный Рыцарь Спарда для того, чтобы подавить мощь башни Темен-ни-Гру — портала между миром людей и царством демонов.
Из-за своего отца, который убил её мать, она начала охотиться на демонов, как и Данте. В четвёртой части она почти не появляется, однако её значение в игре довольно велико.
Леди — профессиональный охотник на демонов, хотя она и является человеком в отличие от Триш или Данте. Она превосходно владеет огнестрельным оружием и показывает чудеса ловкости и акробатики в бою. Отличительными признаками Леди являются её врожденная гетерохромия, из-за чего у неё, также как и у отца, глаза разного цвета. Её любимое оружие — набор пистолетов и лично модифицированный гранатомет Калина Энн (Kalina Ann).
Триш (Trish) явилась Данте в первой части сериала — Devil May Cry. Она — демон, искусственно сотворенный Мундусом, властелином царства демонов, для того, чтобы она смогла «втереться» в доверие к Данте, предать и убить его. Ради этого Мундус создал её максимально похожей на Еву, мать Данте. Однако Триш влюбляется в Данте, который спасает её от смерти даже после её предательства. Вскоре после этого Триш отплачивает Данте той же монетой. В конце концов, Триш становится напарником Данте, и в четвёртой игре она появляется уже в этом качестве. Оружием Триш являются Luce&Ombra - пистолеты, когда-то принадлежавшие Спарде.
Согласно готической атмосфере сериала, Триш носит латексный костюм в стиле BDSM ^_^.
